O anime conta a história de Ash Ketchum, que ao completar dez anos, decidiu sair em uma Jornada Pokémon e se tornar o maior Mestre Pokémon de todos os tempos. Mas ele acabou dormindo mais do que devia no dia de sua partida e ao chegar no laboratório do Professor Carvalho, um perito em Pokémon, Ash viu que não havia mais nenhum Pokémon restando para ser escolhido. O professor ressalta que sobrou um com um pequeno defeito. Mesmo assim, Ash decide pegá-lo e começar sua jornada com ele e acaba sabendo que esse Pokémon é um Pikachu muito mal-humorado e que odeia pessoas consideradas por ele "idiotas" e isso define sua visão de Ash. Andando pela Rota 1, Ash acaba tentando capturar um Pokémon com Pikachu rindo de seus erros e Dexter, sua Pokédex, os corrige, zombando do dono. Sem poder contar com Pikachu, Ash tenta enfraquecer um Pidgey para capturá-lo jogando uma pedra no mesmo, mas acaba atacando um Spearow, um Pokémon totalmente agressivo que chama seu bando e nisso Ash e Pikachu têm que fugir. No caminho, Pikachu é ferido e ao ser literalmente pescado por uma garota, Ash pega emprestado sua bicicleta para levar seu Pikachu a um Centro Pokémon, um local especial onde Pokémon são curados. Mesmo assim, os Spearows não desistem e ao cair da bicicleta, Ash pede a Pikachu que entre na Pokébola, coisa que ele odeia. Ash tenta para os Spearows, mas Pikachu salta e os devasta. Com seu coração de verdadeiro amigo dos Pokémon, Ash tem o privilégio de ver o lendário Ho-oh, um Pokémon que nenhuma pessoa viva tenha visto. Chegando a Viridian City, Ash conhece melhor a garota da bicicleta, infelizmente destruída por Pikachu, chamada Misty e também em Viridian, os dois conhecem seus grandes inimigos, a Equipe Rocket, formada por Jessie, James e Meowth. Com Pikachu curado e a Equipe Rocket derrotada, Ash e Misty, que o segue para fazê-lo pagar sua bicicleta, viajam por Kanto e encontram Brock, que os acompanha ajudando-os.
Embora Ash seja um treinador dedicado, nunca consegue ganhar campeonatos regionais. Há várias saídas e entradas de membros na equipe, basicamente trocando a heroína em uma Geração. Tracey substitui Brock na segunda temprada, que volta na terceira. May substitui Misty e se une a Ash e Brock junto de seu irmão Max na Geração Advance e Dawn substitui May, que segue em viagem a Johto, e Max, que inicia sua Jornada Pokémon.
Introduzida em Pokémon Red & Blue, a Pokéflute(ou Flauta Pokémon, em Português) servia para acordar os Snorlax que estavam dormindo em duas rotas.
